Maklumat Baharu tentang Cara Crosstalk Antara Sel Pankreas Boleh Memacu Bentuk Jarang Diabetes

Ditulis oleh editor

Enzim pencernaan mutan terkumpul dalam sel beta penghasil insulin berdekatan, mencetuskan keadaan yang diwarisi yang mungkin memberi penerangan tentang penyakit pankreas yang lain.

Cetak Mesra, PDF & E-mel

Dalam pankreas, sel beta penghasil insulin dikelompokkan dengan sel endokrin penghasil hormon lain dan dikelilingi oleh sel eksokrin pankreas yang merembeskan enzim pencernaan. Penyelidik Pusat Diabetes Joslin kini telah menunjukkan bagaimana satu bentuk penyakit jarang diwarisi yang dikenali sebagai diabetes onset dewasa muda (MODY) didorong oleh enzim pencernaan bermutasi yang dijana dalam sel eksokrin pankreas yang kemudiannya diambil oleh sel beta yang merembes insulin jiran.

Penemuan ini boleh membantu dalam memahami penyakit lain pankreas, termasuk diabetes jenis 1 atau jenis 2, di mana crosstalk molekul yang tidak normal antara kedua-dua kumpulan sel ini mungkin memainkan peranan yang merosakkan, kata penyiasat kanan Joslin Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Ketua Bahagian Bersama Bahagian Islet dan Biologi Regeneratif Joslin dan Profesor Perubatan di Sekolah Perubatan Harvard.

Kebanyakan versi MODY disebabkan oleh mutasi tunggal dalam gen yang menyatakan protein dalam sel beta. Tetapi dalam satu bentuk MODY yang dipanggil MODY8, gen bermutasi dalam sel eksokrin berdekatan diketahui memulakan proses merosakkan ini, kata Kulkarni, pengarang yang sepadan pada kertas Metabolisme Alam yang membentangkan kerja itu. Para saintis di makmalnya mendapati bahawa dalam MODY8, enzim pencernaan yang dijana oleh gen bermutasi ini terkumpul dalam sel beta dan menjejaskan kesihatan dan fungsi pelepasan insulin mereka.

"Walaupun pankreas endokrin dan eksokrin membentuk dua bahagian yang berbeza dengan fungsi yang berbeza, hubungan anatomi yang rapat membentuk nasib mereka," kata Sevim Kahraman, PhD, penyelidik pasca doktoral di makmal Kulkarni dan pengarang utama kertas itu. "Keadaan patologi yang berkembang di satu bahagian menjejaskan bahagian yang lain."

"Walaupun MODY8 adalah penyakit yang sangat jarang berlaku, ia mungkin memberi penerangan tentang mekanisme umum yang terlibat dalam perkembangan diabetes," kata Anders Molven, PhD, pengarang dan Profesor penyumbang di Universiti Bergen di Norway. "Penemuan kami menunjukkan bagaimana proses penyakit yang bermula di pankreas eksokrin akhirnya boleh menjejaskan sel beta yang menghasilkan insulin. Kami berpendapat bahawa crosstalk eksokrin-endokrin negatif sedemikian boleh menjadi sangat relevan untuk memahami beberapa kes diabetes jenis 1."

Kulkarni menjelaskan bahawa gen CEL (carboxyl ester lipase) yang bermutasi dalam MODY8 juga dianggap sebagai gen risiko untuk diabetes jenis 1. Itu menimbulkan persoalan sama ada beberapa kes diabetes jenis 1 juga menampilkan protein mutan terkumpul ini dalam sel beta, katanya.

Kajian bermula dengan mengubah suai garisan sel eksokrin manusia (acinar) untuk mengekspresikan protein CEL mutan. Apabila sel beta dimandikan dalam larutan sama ada daripada sel eksokrin bermutasi atau normal, sel beta mengambil kedua-dua protein bermutasi dan normal, membawa masuk lebih banyak protein bermutasi. Protein normal telah terdegradasi oleh proses biasa dalam sel beta dan hilang selama beberapa jam, tetapi protein mutan tidak, sebaliknya membentuk agregat protein.

Jadi bagaimanakah agregat ini menjejaskan fungsi dan kesihatan sel beta? Dalam satu siri eksperimen, Kahraman dan rakan-rakannya membuktikan bahawa sel-sel tersebut tidak merembeskan insulin juga mengikut permintaan, membiak dengan lebih perlahan dan lebih terdedah kepada kematian.

Dia mengesahkan penemuan ini daripada garisan sel dengan eksperimen dalam sel daripada penderma manusia. Seterusnya, dia memindahkan sel eksokrin manusia (sekali lagi menyatakan sama ada enzim pencernaan yang bermutasi atau normal) bersama-sama dengan sel beta manusia ke dalam model tetikus yang direka untuk menerima sel manusia. "Walaupun dalam senario itu, dia boleh menunjukkan bahawa protein bermutasi sekali lagi diambil lebih banyak oleh sel beta berbanding dengan protein biasa, dan ia membentuk agregat tidak larut," kata Kulkarni.

Selain itu, memeriksa pankreas daripada orang yang menghidap MODY8 yang meninggal dunia akibat sebab lain, penyiasat melihat bahawa sel beta mengandungi protein bermutasi. "Dalam penderma yang sihat, kami tidak menemui walaupun protein biasa dalam sel beta," katanya.

"Kisah MODY8 ini pada asalnya bermula dengan pemerhatian klinikal pesakit diabetes yang juga mengalami masalah pencernaan, yang membawa kepada penemuan penyebut genetik yang sama," kata Helge Raeder, MD, pengarang bersama dan Profesor di Universiti Bergen. "Dalam kajian semasa, kami menutup bulatan dengan mengaitkan penemuan klinikal ini secara mekanikal. Bertentangan dengan jangkaan kami, enzim pencernaan yang biasanya ditujukan untuk usus sebaliknya disesatkan untuk memasuki pulau kecil pankreas dalam keadaan berpenyakit, akhirnya menjejaskan rembesan insulin."

Hari ini, penghidap MODY8 dirawat dengan insulin atau ubat diabetes oral. Kulkarni dan rakan-rakannya akan mencari cara untuk mereka bentuk terapeutik yang lebih disesuaikan dan diperibadikan. "Sebagai contoh, bolehkah kita melarutkan agregat protein ini, atau mengehadkan pengagregatannya dalam sel beta?" katanya. "Kami boleh mengambil petunjuk daripada apa yang telah dipelajari dalam penyakit lain seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson yang mempunyai mekanisme pengagregatan yang serupa dalam sel."

Cetak Mesra, PDF & E-mel

Mengenai Pengarang

editor

Ketua editor untuk eTurboNew ialah Linda Hohnholz. Dia berpangkalan di ibu pejabat eTN di Honolulu, Hawaii.

Tinggalkan Komen